【摘要】 人类恶性肿瘤自身抗原的表达可以激发肿瘤免疫反应，肿瘤抗原特异的免疫治疗的确可以导致肿瘤消退。目前用于肿瘤自身抗原鉴定的方法有许多，已经鉴定出了2 000余种自身肿瘤抗原。虽然已经发现了许多自身肿瘤抗原，但是肿瘤抗原特异的免疫治疗效果目前并不十分令人满意，为此需要不断完善选择这些自身肿瘤抗原的新的理论基础，获得更有效的自身肿瘤抗原进行临床治疗，改善肿瘤患者预后，使将来肿瘤的治愈成为可能。本文主要回顾了自身肿瘤抗原的发现、鉴定、临床作用及作用机理，并综述了一些关于自身肿瘤抗原的新理论新概念，以及其在未来肿瘤免疫治疗中的作用。

【关键词】 肿瘤抗原

　　New Principles In Tumor Antigens and Their Significance in Future Immunotherapies for Lymphomas and Other Malignancies ——Editorial

　　Abstract The molecular characterization of self-antigens expressed by human malignancies that are capable of elici-tation of anti-tumor immune responses in patients has been an active field in hematology，oncology，and tumor immuno-logy. More than 2000 tumor antigens have been identified. These significant progresses have led to the renaissance of tumor immunology and studies on novel anti-tumor immunotherapies in lymphomas，other hematologic malignancies and tumors. However，despite of the progress in the identification of these self-tumor antigens，current antigen-specific immunotherapies for tumors are far less satisfactory than that expected，which reflects the urgent need to improve our understanding on the basic principles underlying the selection of these self-tumor antigens. In order to develop more effective antigen-specific anti-tumor immunotherapies and to monitor the responses to these immunotherapies in patients with lymphomas and other malignancies，many additional questions need to be addressed. In this brief review，the progress in the identification of tumor antigens in lymphomas and other malignancies was outlined and the new principles of self-tumor antigens and their significance for future immunotherapies to these malignancies were summarized.

　　Key words tumor antigen; lymphoma; tumor immunology; immunotherapy

　　为了解释肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应和改善抗肿瘤免疫治疗，人类恶性肿瘤抗原的鉴定和分子特征研究已经成为一项热点。肿瘤免疫学的发展史表明：病人体内是否存在抗肿瘤免疫以及这种抗肿瘤免疫反应是否可以用于肿瘤免疫的临床治疗，这一问题一直受到置疑。有一个代表性的观点：“我们不可能排斥右耳而同时使左耳完好无损，我们也无法通过免疫机制杀伤肿瘤并同时让正常组织完好无损。”最新研究表明，这一悲观主义观点是错误的，其原因在于这一理论抹杀了正常组织和肿瘤组织之间的抗原差异。1985年，Rosenberg等［1］报道，在伴有大瘤块的转移型黑色素瘤、肾癌和非霍奇金淋巴瘤患者中，大剂量重组IL-2治疗可以使肿瘤消退，这表明IL-2增强的抗肿瘤免疫可以使肿瘤消退。1991年以前，对于参与抗肿瘤免疫的抗原分子结构认识是很局限的。1991年Boon等［2］克隆出肿瘤抗原MAGE-1；1年后他的研究组又成功的鉴定出第一个HLA限制性的抗MAGE-1的T细胞及抗原表位，这一发现成为肿瘤免疫学的一个里程碑［3］。值得一提的是，1995年肿瘤免疫学中又出现了另一项重要突破，即Pfreundschuh等［4］建立了一种新的血清学克隆方法称为SEREX（通过肿瘤患者血清在重组cDNA表达文库中筛选肿瘤抗原）。这一方法使我们可以利用肿瘤患者血清中的抗体来系统、客观地寻找肿瘤抗原。利用上述方法，目前已经鉴定出2 000多种肿瘤抗原（具体可查询数据库http://cancer immunity.org/statics/databases.htm）。这些重要进展使得肿瘤免疫学和抗肿瘤免疫治疗学发生翻天覆地的变化，也使对肿瘤抗原的分子特征的研究取得了巨大进步。但目前，如何建立有效的抗原特异性抗肿瘤免疫治疗以及如何监测肿瘤患者对这些抗原免疫治疗的反应，还有很多问题需要解决：①为什么这些自身蛋白，而不是其他自身蛋白被选择成为肿瘤抗原？②什么信号控制这些肿瘤抗原的表达？③这些肿瘤抗原的主要免疫表位是什么？④患者之间肿瘤抗原免疫原性差别的机理是什么？⑤肿瘤抗原表达和肿瘤生长以及肿瘤对免疫治疗的反应各项之间的互动关系？这些问题可以汇总建立一门新的交叉学科“抗原学”。在这里，我们将简单回顾淋巴瘤及其它肿瘤中抗原鉴定的进展，抗原学的新概念和原理及将来在肿瘤免疫治疗中的重要性。

　　肿瘤抗原特异性免疫治疗的确能导致肿瘤消退吗？肿瘤免疫治疗包括细胞、细胞因子以及新近发展出的抗原特异性治疗两大类。以细胞为基础的治疗又分为通过共刺激分子增强T细胞的治疗、细胞输注治疗、树突状细胞治疗和热休克蛋白制备物治疗。由于高效、低副作用等特点，抗原特异性治疗长期以来一直受到人们的极大关注。根据作用机理，肿瘤抗原特异的免疫治疗可以分为抗体抗肿瘤免疫治疗［5］和T细胞抗肿瘤免疫治疗［6］。由于抗体自身的限制，不能通过细胞膜进入胞内，所以抗体的抗肿瘤免疫反应均作用于细胞表面表达的肿瘤抗原，比如靶向作用于AML细胞表面抗原CD13、CD15、CD33、CD45和CD66的抗体治疗。1997年，美国FDA批准了美罗华（B细胞表面抗原）用于临床治疗复发/难治性低度或滤泡型CD20 （一种B细胞表面抗原） B细胞非霍奇金淋巴瘤。41个研究中心共治疗了2 170例滤泡型淋巴瘤患者，结果显示美罗华单药应用反应率为50%，大约10%的患者达到了完全缓解［7］。美罗华也可用于治疗其他B细胞肿瘤，包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、Castleman病、胃弥漫B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等。美罗华可以通过几种不同的作用机理选择性清除B细胞：①抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；②补体介导的细胞毒作用（CDC）；③抑制细胞增殖和直接诱导B细胞凋亡。另外一个特异结合于细胞表面的肿瘤抗原HER2的单链（sc）抗体毒素ScFv（FRP5）-ETA正在进行I期临床试验治疗进展期实体瘤，结果显示部分病人出现明显的客观疗效，部分患者达到了长期完全缓解［8］。