张马忠 张 凌 杭燕南
上海交通大学附属仁济医院麻醉科
1 药效学相互作用一般概念
药效学相互作用是指同时或相继使用两个或两个以上药物时，其中一个药物作用的大
小、持续时间甚至性质受另一药物的影响而发生明显改变。药效发生改变的药物称为目标药，
引起这种改变的药物称为相互作用药。互相影响的两个药物互为目标药和相互作用药。
1992 年，Greco 等[1]就相互作用定义达成Sarriselkä 协议。根据相加作用(零相互作用)
参考模型的不同，将相互作用定性为三种情况：即相加、协同和拮抗。分别指两药合用效应
等于、大于以及小于各组成药物单独作用的期望效应。可见协同和拮抗的定义建立在相加作
用的定义基础之上。因而问题的关键是“如何定义期望的相加效应”[2]？
戴体俊[3，4]认为对某一药物而言，与他药和用后的效应较该药单用时增强（或减弱），
称该药被协同（或拮抗）；若效应无改变，则称无关。对所有合用药而言，相互作用可分为
增强、相加、部分相加、部分拮抗和完全拮抗。增强和相加统称协同。并认为由于合用药物
的效应未必相等，就难免出现难以定论的情况。故规定假设A 药单用之效应为EA＝10，B
药单用之效应为EB＝5，两药合用之效应大于各自单用效应之和（EA+B >15）为增强；等于
各自单用效应之和（EA+B =15）为相加；小于各自单用效应之和，但大于效应最强之药单用
（10<EA+B<15）为部分相加；小于效应最强之药单用，而大于效应最弱之药单用（5<EA+B<10）
为部分拮抗；小于效应最弱之药单用（EA+B<5）为拮抗。
对于“如何定义期望的相加效应”，金正均等[5]都有相当精辟的描述。
许多作者认为药物间相加作用遵循简单的效应相加模型，即：EAB＝EA+EB。式中两种
药物的合并效应EAB 等于各组成药物单独作用效应(EA 和EB)的代数和。根据上式，EAB
>EA+EB时为协同，而EAB<EA+EB时为拮抗。该式虽然简单易懂，但实际上是错误的。其错
误在于首先假定药物量效关系是线性的（图-1左），剂量加倍时必然效应也加倍。然而量效
关系一般表现为非线性(图-1右)：1mg某药可产生5%的效应， 2mg该药产生的效应则可达
到50%，如实际观察到产生的效应恰好是50%，则说明两者间表现为简单相加作用，而非
协同。虽然我们平时也用一些线性关系式表达量效关系，但这些公式实际上也仅是量效曲线
的一部分，多数情况下如图-1右中较为陡直的那部分，并没有反映出量效曲线的全部特征。
综上，简单效应相加模型仅在药物量效关系表现为线性时才能成立。

图-1 量效曲线的线性(左)和非线性(右)关系

左图示两药的合并效应等于各自产生效应的代数和，剂量加倍则效应亦加倍，这仅在药物量效关
系为线性(直线)的情况下才能成立；右图示当量效关系为非线性时，剂量从1mg 加倍至2mg 产生的效
应从5%增加到50%，再次加倍增产生的效应增加到95%，如再次加倍则产生的效应仅从95%增加到
99%。
2 等效线法及等效线图解法
能基本满足Minto等[6]提出理想的药效学相互作用数学模型。
2.1 等效线图的构成
1870 年Fraser 倡导，1928 年Loewe[7]加以发展的等效线图解法技术曾被誉为研究药物
相互作用的金标准[8] 。它将固定比例联合应用的两种药物之剂量与产生同样效应的各组成
药物之剂量进行比较。首先建立两种药物(A、B)达到目标效应时各自的量效曲线，计算每
种药物达到某指定效应时的剂量(通常选择ED50)，分别标于坐标轴上(A 药标于X 轴，B 药
标于Y 轴)，连接两点的直线即相加等效线。然后用相似的方法建立药物A和B以固定比例
联合应用时的量效曲线，获得这种组合的ED50。
由于两药可能在一种比例时表现为相加，而在另一种比例时表现为协同或拮抗[9]，因此
通常情况下，需要获得七个固定剂量比例组合的量效曲线和ED50，以探索在多种固定剂量
比例联合应用时的药物相互作用。如合用时的ED50落在相加线上，则提示相加，如位于相
加线下方，则为协同作用，也称之为“增强”，位于相加线上方则为拮抗，也称之为“减弱”
[2,10](图-2)。当然数据点是否落在相加线上，需要进一步统计学分析[10]。

 

图-2 等效线图(药物强度比恒定)

该图为A、B两药产生50%最大效应时的相加等效线，A50和B50分别为两者产生50%最大效应时的剂
量，两者之间的连线为相加等效线，如A、B 两药剂量比例点位于相加等效线之上且产生同样的效应(E50)
则表现为相加作用。实际研究中剂量比例点可能落在图中任意地方，如P 点获得同样效应仅需较少的药物
是为协同作用，而R则相反表现为拮抗作用，至于Z点和Q点虽然位于等效线之上、下，但表现为协同、
相加和拮抗作用皆有可能，需选择合适的统计学分析加以证实 [10] 。
必须强调的是，虽然相加等效线通常选定的是产生50%最大效应所需的药物剂量
(ED50)，但在实际应用中也可以任意选定效应的大小，如ED70、ED30、ED10 等。在等效线
图解法中，确定相加等效线是评估药物相互作用性质的必要步骤。
相加等效线并非总是为直线，图-2仅是一种最常见的等效线图。
2.2 线性(直线)相加等效线
2.2.1理论基础
线性相加等效线的基础是联合使用的两种药物效价强度比R 恒定[2、10、11]，即在研究范
围内A50/B50 = A70/B70 = A30/B30 = An/Bn。 An、Bn(n为任意正数)分别表示A、B两药产生n
％最大效应时的剂量。
线性相加等效线与等效剂量的概念密切相关 [2、10] ，即一定剂量A 药同一定剂量B 药
能产生相同的效应，且联合应用时这种效应能相互替代，故不适用于竞争同一受体的药物。
假设两种药物A 和B 效价强度比恒定，量效关系均表现为简单的双曲线且能产生相同的最
大效应(Emax)；同时假设两条量效曲线均可用下列方程表示[2]： 和

。此时，强度比R = A50/B50维持恒定。如图-3，药物B的剂量Bi产生的
效应为EM，药物A的剂量a 产生的效应为EN (EN<EM)，药物B的剂量beq产生的效应亦为
EN。我们认为a 等效于beq，因而为了获得Bi所能达到的效应EM，beq需要加上图中箭头所
示的剂量b，即b + beq = Bi。不难理解，当a 增加时b必然减少。由于R维持恒定，故beq =
a/R，即b + a/R = Bi，等式两边同除以Bi，则b/Bi + a/RBi = 1，又因为RBi = Ai，可得：

 

式1 在坐标图上表现为位于右上象限的一条直线。至此，我们建立了两种药物强度比恒
定时的相加等效线(图-2)。式1 中，i 通常的取值是50，即ED50。但实际研究中i 的取值可
以是任意的，如ED70、ED50、ED30等[11]。

 

图-3 线性相加等效线的计算

构成相加等效线的药物A 和B 的剂量(a，b)与其各自的量效关系曲线有关，a 和b 的总量等于Bi，该
剂量是药物B单独产生某种效应(EM)所需量。
以上是将A 药等价为部分B 药进行分析计算。但因为两药效价强度比恒定且能产生相
同的最大效应(Emax)，故若将B药等价为部分A药，也可得到相同的结论[2]。
2.2.2限定条件[2]
⑴合用药物不竞争同一种受体[10、12]。
⑵合用药物的量效关系效价强度比恒定(A50/B50=A70/B70=A/30/B30=An/Bn，n为正数)。
⑶合用药物产生的效应随剂量增加而增加，对于量效关系为倒“U”字型的药物，仅可
选择其量效关系的“非下降”区域数据用于分析，即必须保证剂量-效应的对应关系是唯一
确定的。
⑷相加等效线(如ED50和ED30)之间无交叉。
2.3 非线性(曲线)相加等效线
2.3.1两药最大效应不同
某些情况下，如完全激动剂和部分激动剂联合应用时[11、13]，各药物有不同的最大效应，
此时药物的效价强度比R 显然不再保持恒定。为方便计算，我们规定效能高的药物为B，
并规定相加等效线的基础为：联合用药中当包含足够多的药物B 时可达到其最大效应。因
此可将联合用药视为A药等效于部分B药并对B药的量效关系做出部分贡献[10]。由于最大
效应并不相同，我们不再使用Emax，而代之以Eb 和Ec（Eb>Ec ） 。故有

 

此时，B50为产生其最大效应50%时B 药的剂量，而Ac是A 药产生其自身50%最大效
应时的剂量(图-4)：

 

图-4 完全激动剂和部分激动剂合用时药物的量效关系

B药为完全激动剂，效能较大(最大效应为Eb=100)，B50为其产生50%最大效应时的剂量，Bc为其产生
药物最大效应时的剂量；A药为部分激动剂(最大效应为Ec=60)。
假设A药的剂量a 等效于B药的剂量b’，则Ebb’/(b’+B50) = Eca/(a+Ac)，所以：

 

即当药物A、B合用剂量分别为a和b 时，所产生的效应等效于药物B剂量b + b’所产生的
效应。对于特别指定的效应Ei(如药物B单独作用时的E30、E50、E70等)，有Bi=b+b’，故：

 

可以看出，当两药最大效应相同时，该式与式1等同，即b = Bi – a/R。
线性相加等效线较为常见，国内多数文章中均有描述[16]，但并非所有情况下相加等效
线均表现为直线形式，最大效应不同时的相加等效线便不是直线。图-5 是最大效应不同的
两种药物A 和B 70%、50%、30%的相加等效线，其量效关系分别为E=60A/(A+20)和
E=100B/(B+20)。必须注意，A药永远不能达到70%最大效应，因而70％相加等效线在横坐
标上无截距，而代之以趋向水平方向的渐近线[11]。

 

图-5 非线性相加等效线
完全激动剂与部分激动剂合用时，因为药物A永远不能达到70%效应，故此时药物A与横坐标轴永不
相交，表现为一条没有边界的、水平下降的渐进线。
还有一点必须说明，并非所有的药物量效关系均能用最简单的双曲线描述[2、14]，对于
Hill 系数不相等(不同时为1)的药物A 和B，即E=EcAq/(Aq+Ac
q)和E=EbBp/(Bp+B50
p)，在指
定的效应水平Ei，其等效相加线集合可用下式表示：

 

2.3.2最大效应相同但强度比可变[2]
某些情况下，两种药物虽然可以达到同样的最大效应，但其量效曲线并不平行，即描述
其量效关系的方程中Hill 系数不同[15]。但由于两种药物均能获得最大效应，使我们无法区
分药物A、B 彼此间究竟是谁对谁的效应做出贡献，而这却恰是（3）式成立的前提条件。
有人可能会想将效价强度大的药物作为标准，另外一种强度小的药物对其做出贡献，但事实
并非如此。这种情况下，使用不同的等效剂量方法，可能得到两条而非一条等效线[2]。前面
提到，线性相加等效线的基础是恒定的强度比，不管A 等效于B，还是B 等效于A，数学
推导的最终结果只能出现一条指定效应的相加等效线。但显然在本节讨论的情况下等效剂量
的概念将导致一对对称的等效线(图-6)。若将药物A的剂量a 转化为药物B的等效剂量，则：

 

另一条等效线则是将药物B的剂量转化为A的等效剂量，有：

 

图-6 中所示为“最大效应相同但强度比可变”的两药产生50%和70%效应时的相加等
效线，B50=10，p=1.2，A50=80，q=0.7。对称线作为区分协同、拮抗与相加作用的标准，例
如，在a 的剂量为Ai/2 时(本例A50/2=40，A70/2=134)，如果b 的剂量在50%和70%效应时
分别显著小于点S和S’点则表现为协同作用，而当b 的剂量显著大于点T和点T’的剂量时，
方可诊断为拮抗。

 

图-6 强度比不同但最大效应相同的两种药物相加等效线
该图描述的是产生50%和70%最大效应时A、B的相加等效线，当A药的剂量为Ai/2时，如果b的剂
量在50%和70%效应时分别显著小于点S 和S’点则表现为协同作用，而当b 的剂量显著大于点T 和点T’
的剂量时，方可诊断为拮抗。图中直线(实线)为Hill系数相同时的相加等效线，借助该线可清除地看到“强
度比不同但最大效应相同的两种药物的相加等效线”的对称性。
3 用途
与以往的药理学方法相比，等效线图解法是一种简单，精确分析药物间相互作用的方法，
可进行两种或多种药物相互作用的分析，对临床实际研究工作更方便有效 [16]。基本满足理
想的药物相互作用的数学模型。
3. 1 判断药效学相互作用的性质
该法曾用于多种麻醉药物、致惊厥药物和抗惊厥药物的研究 [ 17~26] 。简单地来说，如
联合应用时的ED50落在相加线上，提示相加；位于相加线下方，则为协同；若位于相加线
上方，表示拮抗。但前提是必须准确判断所研究的两种（或多种）药物的性质，建立正确的
相加等效线，再根据实验数据加以判断,并进行统计学分析。若是一律机械地以直线作为参
照，则可能将相加作用误认为是协同作用或拮抗作用，这也是实际操作中最常发生的对该方
法的误用，应加以注意。
3. 2 计算合并用药时的相加效应
当相加等效线为直线时，药物A和药物B(剂量分别为a，b)所产生的期望的相加效应，
可根据其剂量配比和效价强度比R，同时对等式b/Bi + a/Ai = 1 和R = A/B求解。
例如在图-5 中，两种药物的效价强度比为R = 80/20 = 4，因此当A、B剂量分别取(70，
15)时，其产生的效应应该位于60 和70 之间。以A药等效剂量为例，A = 70 + (15)(4) = 130，
将100代入A药的量效等式可得两药合用产生的期望相加效应E = 100(130)/(130 + 80) = 62。

 

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