傅润乔1 田玉科2 徐建国3
1北京市垂杨柳医院麻醉科 傅润乔1
2华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科
3南京军区总医院麻醉科
2002 年5 月，国产盐酸氯普鲁卡因（chloroprocaine hydrochloride, CP）——可谱诺上市。国产CP 悄然入市并未引起“轰动”。据统计至今已使用近1000 万支且未收到有关它的明显临床不良反应的报道。2006 年8 月由《临床麻醉学杂志》编辑部与深圳永祥医药有限公司在西安成功联合举办了可谱诺优秀论文征文评选活动。然而，CP 在许多人的心目中仍有诸多疑点，有必要从学术的角度重新认识它。氯普鲁卡因于1952 年首次在美国应用于临床，以盐酸的形式存在称为盐酸氯普鲁卡因。它是在普鲁卡因的对氨基苯甲酸的二位上用氯原子取代而得来的，故又名2-氯普鲁卡因（2-CP）。这种化学修饰使其麻醉起效加快，效能比普鲁卡因强2 倍，代谢速度比普鲁卡因快 5 倍，副作用仅为普鲁卡因的0.5 倍。较早书中记载，它含防腐剂亚硫酸盐或EDTA， “其pH 值在2.7～4.0，平均3.3[1,2]” ，“若不慎把大量的氯普鲁卡因注入蛛网膜下腔可引起严重的神经并发症[1,2]”，“美国FDA还未批准用于脊麻[3]”。这或许是导致我国一直未引入该药的原因。我们回顾性复习相关文献，原来是源于1980 年左右相继报道了在硬膜外大容量使用Nesacaine-CE，误入蛛网膜下隙引起脊神经并发症的病例。
1952 年CP 以小玻璃瓶中的无色结晶体（100mg，400mg）形式在美国首先上市，商品名Helestyn[4]。Foldes 等[4]用0.9%NaCI 溶解用于外周神经阻滞，用10%葡萄糖溶解用于脊麻，前者1%、2%浓度的 pH 分别为4.8 和4.9，而后者的pH 当时未给出。他们做了数千例麻醉（包括脊麻）未发现任何副反应。1956 年CP 用5%葡萄糖溶解后 2%溶液18~20ml 用于门诊硬膜外麻醉中，有1 例误入蛛网膜下腔未见后遗症发生[5]。1956 年后晶体CP 改成注射液形式，浓度有1%、 2%和3%[5]，并用盐酸调制使其pH 降低维持在3.0 左右以增加CP 的稳定性，商品名由此改称为Nesacaine[6]。
1959~1963 年CP 注射液有些含有肾上腺素，有些则不含肾上腺素[5]。1963~1970 年市售CP 注射液均不含肾上腺素，并仅有1%和2% 溶液[5]。在1967 年和1968 年间CP 溶液中开始添加亚硫酸盐（抗氧化剂）2mg/ml 和对羟基苯甲酸甲酯（防腐剂）1mg/ml，以延长药物的有效时间[5]。1971年后市售CP 注射液中移除了对羟基苯甲酸甲酯，仅保留亚硫酸盐，商品名又改为Nesacaine-CE，浓度有2%和3%[5]。之后它广泛用于连续腰部硬膜外麻醉与镇痛，以及骶管麻醉。鉴于它代谢快不伤及胎儿的特点尤其用于产科。直到1980 年之前都未有神经系统并发症的正式报道。但在1980 年及之后相继出现神经毒性病例（9 例）的报道[3,5]。这些病例多是女性，在硬膜外阻滞下无痛分娩术或输卵管结扎术，均是硬膜外用药不慎将大量（10~24ml）2%~3% CP 误注入蛛网膜下隙，造成广泛地或全脊髓麻醉，呼吸和循环抑制而不得不面罩辅助呼吸或气管插管机械通气和升压药支持循环，但没有心跳骤停和死亡病例[3,5]。在病人从广泛或全脊麻中恢复（1.5~3h）后，所有病人有或轻或重的低位脊神经功能障碍：下肢无力、异感、骶部痛、大小便排出困难、会阴麻木、性交无感觉，持续时间4 月~4 年。为此，CP（Nesacaine-CE）制造商，纽约Rochester Pennwalt 公司于1980 年底组织了一次专题讨论会，着重复习并讨论了这种现象的可能病因学[7]。专家们一致认为大容量注入低pH 的CP 是共同因素。解释的理由是，由于脑脊液的缓冲力差（在腰骶池约25~30ml），注入大容量酸液使脑脊液酸化，一方面酸化的作用可能导致脊髓血管收缩，产生“脊髓动脉”型综合征（但尚未获得实验支持）；另一方面 CP 在脑脊液中由碱水解，假性胆碱酯酶几乎不起作用，因为在蛛网膜下隙几乎没有它的存在。由此可知这种酸性pH 大大推迟了该药在脑脊液中的水解。但由于使用小量（1~3ml）CP 直接蛛网膜下隙麻醉在动物和人都没有关于延长的神经缺失现象[7]，会议建议要进一步确定酸性溶液注射到蛛网膜下隙的影响。
随后，临床上使用CP 的热情开始下降。但有关CP 的脊神经毒性的动物研究仍在进行之中。Ravindran 等[6]在狗蛛网膜下隙注入 6~8ml 3%CP（pH 3.3）、0.75%布比卡因（pH 5.4）、无防腐剂的生理盐水和无防腐剂由盐酸滴定pH 3.0 的生理盐水。2 周后CP 组有35% 狗的神经功能障碍，其它组没有，包括低pH 的生理盐水组。Rosen 等[8]在羊和猴蛛网膜下隙注入10ml 的3%CP（pH 2.80-3.05）或2% 利多卡因（pH 6.24-6.50）或0.75%布比卡因（pH 5.83-6.03）或CP 的携带液（pH 2.10-2.32），并未发现一种药液的神经毒性大于另一种。表明引起神经功能障碍的原因并不一定是低的pH。
于是有人认为CP 的神经毒性是其中的亚硫酸盐，而低的pH 只是加重了它的毒性，并经动物实验得到了证实[9,10]。但有人将 Nesacaine-CE 的pH 从3.3 提高到7.0 也并不减轻的神经毒性，表明 pH 没有影响。1990 年Hersh 等[11]又证实亚硫酸盐在低pH（3.0）时不可逆阻滞神经单突触反射。Taniguchi 等近来又对亚硫酸盐(0.2%) 的神经毒性作用提出了质疑[12]，但他们所用的亚硫酸盐浓度较低。作者指出[12]，所有局麻药，包括CP 如果使用过大的剂量或浓度都会产生神经毒性损伤，亚硫酸盐也一定如此。
鉴于怀疑亚硫酸盐的毒性作用，生产商Astra 公司于1987 年10 月1 日用EDTA 0.1mg/ml 作为稳定剂取代了Nesacaine-CE 中的亚硫酸盐，商品名改为Nesacaine-MPF [13]。之后又相继报道硬膜外大容量（>20ml）使用后出现严重痉挛性腰背痛病例[14]。后来发现其原因可能是在使用大容量时，CP 沿着穿刺针孔渗入到组织，其中的EDTA 络合作用引起了脊椎两侧低钙性痉挛[15]。因为有人用静注CaCl2使疼痛得到了缓解以及原先无EDTA 的配方中无背痛的病例而判定是 EDTA 的作用。实际上，临床上在我国硬膜外用药一次剂量超过20ml 者罕见。
1994 年出版了王贤才主译[13]美国1991 年版《Drug Evaluation》的《临床药物大典》一书，书中记载“曾报道该药意外大量注入蛛网膜下腔后引起神经刺激是药液中含有作为防腐剂的重亚硫酸钠之故”。2000 年出版杨藻宸主编《药理学和药物治疗学》，书中记载“注入蛛网膜下腔可能发生永久性或长时间的感觉或运动神经损伤，其原因经鉴定是药物中含有作为保存剂的重亚硫酸钠，故不可用于蛛网膜下腔阻滞”。在2005 年国家药物委员会编《临床用药须知——化学药和生物制品卷》书中注明“CP 注入蛛网膜下隙可能引起神经并发症，这与CP 药物本身无关，而与其添加的防腐剂及pH值有关。” 由此可知，只要CP 中不含任何添加剂并使它的pH 值在合理范围（4.0~6.0），它的椎管内麻醉的风险不应大于其他局麻药。甚至由于它代谢快，与神经作用时间短暂，它对神经的不良影响会小于利多卡因（引起短暂的神经综合症发病率较高）、布比卡因、罗哌卡因（至今无任是它的说明书还是专著中并未注明用于蛛网膜下隙麻醉，即使是小剂量）、丁卡因等。
国产第一个CP——可谱诺有两个剂型：一是注射液针，一是注射用无菌冻干粉末针，均为纯的CP 未添加任何防腐剂或稳定剂。在其制作过程中[16]，水针剂通过原料药用HCl（盐酸）将pH 调至3.1 （以增加稳定性），然后用NaCl调成等渗水溶液而成。注射用无菌冻干粉针剂是用冷冻干燥法制备的注射用无菌粉末，是将HCl 调好pH 3.1 后的CP 药液，在一定真空与低温下（-50℃升至-20℃）将水分从冻结状态下升华除去，达到低温脱水的干燥的过程，在此过程中HCl 得以挥发，pH 值回升。我们[17]用pH 测定仪测定，3％CP 注射液的 pH为3.11±0.02，注射用无菌冻干粉末用0.9％NaCl（pH 5.42±0.02）溶解成2％和3％后pH 分别为5.0±0.03 和4.93±0.02。CP 冻干粉针制备过程中不经高温灭菌，其中的“有关物质”的量控制在1％以内，比美国药典要求的CP 注射液中的“有关物质”的量不超过3.0％要少，所以可谱诺的冻干粉针稳定性较高[16]。无菌冻干粉针可以根据临床需求配成相应浓度，使用起来也方便。综上所述，可谱诺是可靠的，尤其它的冻干粉针。在它已被大量用于硬膜外、臂丛神经麻醉并证实它的临床麻醉效能好，且未发现相关的神经并发症和腰背痛病例之后，已有同道将可谱诺用于脊麻。与此同时，国外也重燃了CP（不含添加剂）用于脊麻的兴趣[18,19]。我们于2005 年初首次用其冻干粉针经0.9％NaCl 稀释成2.5%~3%，用 25~35mg 添加10%葡萄糖0.5ml 和3%麻黄碱0.5ml 用于脊麻，至今已近万例，取得满意的麻醉效果，尚未发现临床神经学并发症，我们早期的临床观察最近已发表[20]。
就我们的经验来看，不含任何添加剂的注射用CP 用生理盐水稀释到恰当的浓度（2.5%~3.0%）、pH 值5.0 左右，不仅可安全用于硬膜外麻醉，而且直接小剂量可安全用于蛛网膜下隙麻醉。可谱诺是不是目前最安全的椎管内局麻药还需要更广泛的多中心的临床验证。
