王懿春 郭曲练
中南大学湘雅医院麻醉科
慢性疼痛是一种常见的病症，在所有的成年人中它的患病率在2-40%范围[1]，它是由感受伤害和神经源性痛两部分组成[2]。虽然在我国还没有具体统计，但是在美国慢性神经性疼痛患者估计有3 千多万，包括如下一些状况：癌症相关的疼痛，脊髓损伤，腰背痛和幻觉痛[3]。反复和持续的疼痛（从背痛到面神经痛）占美国保健协会会员的45%[4，5]，在英国进行疼痛治疗的25%的患者都经历过神经性疼痛症状的困扰[6]。神经病理性疼痛是慢性疼痛中描叙较多的一种病理症状。
神经病理性疼痛是与多种周围神经障碍相关联的一组共同表现的症状，包括与糖尿病、甲状腺功能低下、尿毒症等相关的神经障碍。国际疼痛学会（IASP， 1994）将这种由于外周或中枢神经系统的直接损伤功能紊乱引起的疼痛称为神经病理性疼痛。神经病理性疼痛是医学领域的挑战性研究课题，目前发病机制不清，尚缺乏有效的治疗措施。对神经病理性疼痛发病机制的研究大多来源于动物模型；尽管模型还存在不少缺陷，但是它为理解和探索人类神经病理性疼痛的发病机制提供了有用的工具。既往采用包括慢性缩窄性损伤模型（CCI 模型） [7]、部分坐骨神经结扎模型（PSNL 模型） [8]和脊神经结扎模型（SSNL 模型）[9]在内的多种动物模型来模拟神经病理性痛的临床特点，研究其机制，以其为治疗临床神经病理性痛提供思路，但这些模型由于自身不同的缺陷（如前两个模型损伤程度复制困难从而导致它们变异性大，后一个模型存在对L4脊神经损伤或暴露时引起感染的风险），不能很好模拟临床上类似的神经损伤后的神经病理痛。
美国哈佛医学院的Woolf及其研究组[10]于2000年建立了大鼠坐骨神经分支选择结扎切断模型（Spared nerve injury model，SNI）并观察了其行为学表现，其后，不同的实验组对该模型的药理学特性以及参与该过程的神经递质开展了研究 []。与其它模型相比，该模型具有神经损伤程度固定，可重复性好，产生的行为学表现持久，可研究损伤的初级神经元与临近未受损伤的初级传入神经元的变化，能够提供接近模拟临床神经性疼痛的许多特征，是一种较理想的疼痛模型。近年来，对外周神经损伤所致的神经病理性疼痛的分子、细胞机制，特别是在初级感觉神经元和脊髓水平的研究积累了较丰富的资料。最近几年发展起来从分子生物学的角度探讨神经病理性疼痛的机制更是为神经病理性疼痛的机制和治疗带来了新的思路。目前研究证实，在神经性疼痛的形成过程中，脊髓的N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptors,NMDAR）的活化以及降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）增加在慢性疼痛的产生和维持具有密切关系。因此本文将对SNI 模型的建立、行为学变化等方面对该模型进行阐述，同时对NMDAR 和CGRP 在神经病理性疼痛的形成机制中的作用进展作一综述。
坐骨神经分支选择结扎切断模型（Spared nerve injury model，SNI）
1 、SNI模型的建立
在2%的氟烷麻醉下从大腿侧边划开皮肤，然后把股二头肌断开，暴露出坐骨神经和它的三个末端分支：腓肠神经，腓总神经和腓神经（见图1）。
图1： 表示的是坐骨神经和隐神经,它们的终末分支和它们的背根来源展现了隐神经（股神经丛，L3 背根神经节）和坐骨神经
丛（L4，5和L6 背根神经节）有极小的重叠。图中斜线的地方表示在坐骨神经的胫神经和腓总神经处结扎，保留腓肠神经完整。
SNI的操作程序包括：把胫神经和腓总神经结扎离断而使腓肠神经保持完整。用5.0丝线把胫神经和腓总神经紧紧结扎，在靠近结扎的远侧端切断，保留大约 2-4mm的远侧残端。需要特别小心尽量避免对腓肠神经任何的接触或扭曲。肌肉和皮肤分两层缝合。
压榨对照（分支神经压榨组）也象前面一样执行，除开用一双钳上有光滑的护垫的小动脉钳在胫神经和腓总神经上夹注30s，夹完后仔细观察神经并且看到有明显的压痕。假手术对照组为暴露坐骨神经和它的三个分支没有任何处理。
2、SNI模型的行为学特征
以上的操作程序能引起SNI模型术后24h大鼠同侧腓肠神经感受野（即后爪跖外侧）对正常机械性刺激产生伤害性缩足反射（机械性痛超敏），伤害性机械性刺激所引起的伤害性反射显著增强（机械性痛过敏），非伤害性冷刺激引起的伤害性缩足反应（冷痛超敏），伤害性热刺激引起的缩足时间显著延长（热痛过敏），这些异常反应一般会在2周后达到高峰，并可以持续达6个月以上时间[10]。
在SNI模型有几个比较典型的特征，首先最重要的特征就是对正常无伤害性的机械性刺激表现出非常显著超敏反应，并且持续时间比较长（达6个月之久）。其次隐神经和腓肠神经感受野出现不同程度的病理性痛行为（见图2），在腓肠神经区域灵敏度的改变（只是部分的坐骨神经丛）大大超过隐神经区域。尽管组成隐神经的轴突主要来自L3节段的背根神经元，而组成坐骨神经的轴突来源于 L4，L5和L6节段的背根神经元。在模型中，由于胫神经和腓总神经被切断，发出轴突组成胫神经和腓总神经的背根神经节神经元势必发生变化，从而以旁分泌
图2 被坐骨神经终末分支和隐神经支配的大鼠后爪背面和跖面皮肤的不同区域。在皮肤区域的交界之间可能发生一些轴索
末端的重叠。
等方式引起周围未受损的腓肠神经的神经元，提高它的兴奋性。虽然L3节段背根神经节内受损神经元正常神经元之间的相互作用相对较弱，隐神经的兴奋性改变不大，但隐神经可能与胫神经和腓总神经感受野有部分重叠，而损伤后局部释放的多种因子[11]，从而引起隐神经来源的伤害性感受器敏感性提高。
还有SNI模型不同于其它模型的是，大鼠对热刺激的缩足时间并未延长，而对热刺激的伤害性缩足时间延长，说明此模型不存在外周敏化，但是存在中枢敏化，因而更接近临床病理性神经痛。
